【醫學與健康科技創新工程進展快報 第64期】
2019年10月29日，《Cell Reports》雜志在線發表了中國醫學科學院系統醫學研究所馬烽課題組的一項研究成果“STING-mediated IFI16 degradation negatively controls type I interferon production”，發現了STING負反饋調節DNA 病毒識別受體 IFI16的現象及其分子機制。
病毒感染性疾病一直嚴重危脅著人類的健康與生命安全。研究宿主在抗病毒免疫反應中如何實現精確調控，在有效清除入侵病原的同時，避免過度免疫應答導致的自身免疫病，可以為感染性疾病的預防和治療提供理論依據。馬烽課題組一直致力于探討病毒感染性疾病的免疫應答及精確調節，圍繞cGAS和STING這兩個識別DNA病毒過程中重要的上游分子，闡明了相關的轉錄調控及正反饋調控機制。
既往研究發現，胞內DNA病毒識別受體IFI16在介導宿主細胞對抗多種DNA病毒的感染中具有重要作用。IFI16可有效識別病毒基因組DNA，通過接頭蛋白STING活化下游I型干擾素(IFN-I)信號觸發宿主抗病毒免疫反應。同時，IFI16作為干擾素誘導基因（ISG），亦可被IFN-I誘導表達。在此項研究之前，如何在解除病毒感染威脅之后清除積累的IFI16、防止過度免疫反應的分子機制尚不明確。
該研究發現，STING不僅介導IFI16觸發的固有免疫，也可以通過促進IFI16與其E3泛素連接酶TRIM21作用，引起IFI16蛋白進入泛素-蛋白酶體途徑降解，從而負反饋調控該信號通路，以避免過度或持續的免疫反應造成自身損傷。研究發現了STING調節IFI16降解的關鍵位點，將該關鍵位點人為突變之后，其IFN-I誘導能力顯著增強。利用Nano-LC-ESI-MS/MS技術分析IFI16相互作用蛋白，發現IFI16與E3泛素連接酶TRIM21具有較強的相互作用，并且TRIM21可介導IFI16泛素化，而STING可促進TRIM21引起的IFI16的泛素化降解。本研究揭示了宿主在抗感染免疫調控過程中防止過度免疫的一個機制，亦為揭示自身免疫性疾病的發病機制提供理論依據。
STING負反饋調節IFI16降解的模式圖
該研究主要由系統醫學研究所馬烽課題組完成，助理研究員李大培博士為論文第一作者，馬烽研究員為通訊作者。本研究得到了國家重點研發計劃、國家海外高層次人才引進計劃、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金以及中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目（2016-I2M-1-005）等多個項目的資助。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31266-5
（系統醫學研究所）
