結(jié)核病是危害人類健康的重大傳染性疾病之一，嚴(yán)重威脅著公共衛(wèi)生安全。中國(guó)是僅次于印度的結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的高發(fā)國(guó)家，平均每年有多達(dá)7萬(wàn)的新發(fā)耐藥結(jié)核病例，現(xiàn)有治療方案遠(yuǎn)不能滿足臨床需求，抗耐藥結(jié)核新藥的研發(fā)已成為國(guó)家的重大戰(zhàn)略需求。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗耐藥結(jié)核創(chuàng)新藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成立于2018年，整合醫(yī)科院內(nèi)外抗結(jié)核藥物研發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)資源，搭建多學(xué)科交叉融合的研究平臺(tái)，與國(guó)際上領(lǐng)先的科研機(jī)構(gòu)和組織積極開(kāi)展協(xié)作和交流，以研發(fā)抗耐藥結(jié)核創(chuàng)新藥為目標(biāo)，引領(lǐng)國(guó)內(nèi)外結(jié)核藥物的研發(fā)方向。目前已系統(tǒng)構(gòu)建抗耐藥結(jié)核藥物研發(fā)體系，建立了具有國(guó)際影響力和競(jìng)爭(zhēng)力的研發(fā)產(chǎn)品線，其中新型亞胺吩嗪類新藥吡法齊明（TBI-166）即將進(jìn)入II期臨床研究。
OTB-658是結(jié)構(gòu)全新的噁唑烷酮類化合物。在臨床實(shí)踐中使用已上市的同類結(jié)構(gòu)抗菌藥物利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病，但利奈唑胺每日用藥劑量大，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致骨髓毒性和神經(jīng)毒性。為獲得更加安全有效的新型噁唑烷酮類抗耐藥結(jié)核新藥，本重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了基于改善代謝性質(zhì)和降低毒性的全新藥物分子設(shè)計(jì)，獲得了具有三環(huán)剛性骨架的苯并噁嗪-噁唑烷酮類化合物，并全面系統(tǒng)地研究了化合物的結(jié)構(gòu)與活性、結(jié)構(gòu)與毒性、結(jié)構(gòu)與代謝性質(zhì)之間的關(guān)系，獲得了結(jié)構(gòu)新穎、成藥性強(qiáng)的候選藥物OTB-658。臨床前研究結(jié)果表明，OTB-658 的體內(nèi)外抗結(jié)核活性和安全性明顯優(yōu)于利奈唑胺。2018年10月，藥物所與北京協(xié)和制藥二廠簽署協(xié)議共同開(kāi)發(fā)OTB-658，于2020年9月申報(bào)臨床，2020年12月24日順利獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
相關(guān)研究成果于2020年7月發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威雜志Journal ofMedicinal Chemistry上，藥物所趙紅義助理研究員為該論文的第一作者，藥物所黃海洪研究員、張東峰副研究員和北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所的陸宇研究員為該論文的共同通訊作者。
上述研究得到了國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2015ZX09102007-013) 、國(guó)家自然科學(xué)基金（81502917）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程 (2017-I2M-1-011)等的支持。
論文鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00500
文字|藥物研究所
