中國醫(yī)學科學院：新冠病毒科技攻關(guān)，
積累、速度和質(zhì)量缺一不可
回望幾十天艱苦卓絕的戰(zhàn)“疫”歷程，醫(yī)務(wù)人員的義無反顧可歌可泣，普通百姓的理解配合值得贊揚。在阻擊疫情的戰(zhàn)場上，社區(qū)防控和醫(yī)學救治之外，科學研究同樣是一條重要戰(zhàn)線；在這條戰(zhàn)線上，確定病原、建立動物模型，是開展所有后續(xù)研究的“基礎(chǔ)工事”。
近日，健康報記者采訪了中國醫(yī)學科學院的相關(guān)機構(gòu)，探究構(gòu)筑科研戰(zhàn)場“基礎(chǔ)工事”背后的故事。
“50個小時拿出全部數(shù)據(jù)”
1月2日，從武漢發(fā)來的不明原因肺炎患者的肺泡灌洗液樣本緊急運抵北京。
國家衛(wèi)生健康委向中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所等幾家單位下達任務(wù)，要求即刻展開應急科技攻關(guān)，啟動背靠背病原學確證研究，找出導致不明原因肺炎疫情的“幕后真兇”。
“面對新發(fā)突發(fā)傳染病，確定病原是展開應急科研工作的首要任務(wù)，不能確定病原，后面的工作都將無的放矢。”
中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所研究員、病原體鑒別實驗室副主任任麗麗說，此次國家衛(wèi)生健康委指定了4家平行檢測檢測機構(gòu)，背靠背開展病原鑒定工作，得出一致結(jié)論，才能作為確定病原的依據(jù)。
“突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急科技支撐是病原所的重要工作職能之一，每當面對重大新發(fā)突發(fā)傳染病，醫(yī)科院病原所都會義不容辭地承擔起探尋病原的應急科研支撐任務(wù)”。
此次新冠肺炎疫情來襲，同樣如此。
幾家單位開始在這些樣本里抽絲剝繭，尋找可能存在的致病病原。“幾家檢測單位拿到的是相同的樣本，來自相同的患者，目的就是看大家能否找到相同的答案。”任麗麗說，醫(yī)科院病原所向中國醫(yī)學科學院遞交了軍令狀，50個小時之內(nèi)，拿出樣本中可能存在的病原微生物的基因組數(shù)據(jù)。
“我們采用的是宏基因組測序分析技術(shù)，通過無偏移擴增，來探查這些樣本中到底有哪些可能與疾病有關(guān)的病原。”
任麗麗說，“這種技術(shù)的優(yōu)勢是可以拿到大量的數(shù)據(jù)，只要能夠檢測出微生物，就能很好地拼接出它的基因組數(shù)據(jù)；但劣勢是針對此類病原發(fā)現(xiàn)應急任務(wù)設(shè)計的完備方案比較累人，完成一次分析，需要研究人員約10個小時持續(xù)不間斷地建庫測序”。
“必須提交經(jīng)過驗證的病毒基因組數(shù)據(jù)”
“我們第一次拿到患者的樣本已經(jīng)是夜里，立即連夜在P3實驗室開始處理樣本，提取核酸，開始測序工作”任麗麗說，為了在第一時間完成樣本的基因測序工作，所有參與項目的科研人員幾乎都是幾十個小時沒合眼，無縫銜接。
“每一個樣本的數(shù)據(jù)量都很大，我們在所有樣本的數(shù)據(jù)中都看到了同一種冠狀病毒的基因組序列，基于高質(zhì)量測序，我們直接就拼接出了這種冠狀病毒的全基因組序列，經(jīng)過深入分析，發(fā)現(xiàn)它是一種從未見感染過人類的新型冠狀病毒。”
任麗麗表示“從建庫、上機測序到下機數(shù)據(jù)分析，直到給出最終報告，全部在不到50個小時內(nèi)完成。”，為了確保基因數(shù)據(jù)的準確性，研究團隊同時還利用一代基因測序技術(shù)進行了驗證，我們提交的是經(jīng)過驗證的病毒全基因組數(shù)據(jù)”。
人類面對一種新的病原，不僅要知道它是什么，還要知道它的基因組特點是什么，“這種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，它的每一段基因組序列與已知冠狀病毒有何差異，這些都要在報告中有詳細的分析”。
“第一時間與全世界分享數(shù)據(jù)”
在國內(nèi)幾家科研單位的聯(lián)合攻關(guān)下，1月7日，病原檢測結(jié)果初步評估專家組組長、中國工程院院士徐建國向媒體表示，此次不明原因的病毒性肺炎病例的病原體初步判定為新型冠狀病毒。
1月11日，國家衛(wèi)生健康委宣布，中國將與世界衛(wèi)生組織分享新型冠狀病毒基因序列信息，在中國首次分享的5株病毒基因組序列中，有1株是醫(yī)科院病原所提供的；這也為其他國家提前部署應對可能出現(xiàn)的新冠肺炎疫情爭取了寶貴的時間。
造成此次新發(fā)突發(fā)重大傳染病疫情的病原終于浮出水面。
與17年前的SARS冠狀病毒耗時大半年不同，這種新型冠狀病毒的“落網(wǎng)”，只用了不到1周。
2月11日，世界衛(wèi)生組織正式將這種新型冠狀病毒引起的疾病命名為“COVID-19”。
“SARS時期的小鼠模型派上了大用場”
新型冠狀病毒被基本確認為此次疫情的病原后，后續(xù)科研攻關(guān)的方向隨之確定，構(gòu)建動物模型成為所有科研工作的基礎(chǔ)。
基因測序顯示，新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒具有很高的同源性，也被科學界稱為“2號SRAS冠狀病毒”。
“我們團隊根據(jù)生物信息學與結(jié)構(gòu)生物學分析推測，新型冠狀病毒很可能與SARS冠狀病毒一樣，通過人ACE2蛋白入侵機體。”中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所副所長劉江寧說，這一推測很快得到了科學研究的驗證，醫(yī)學實驗動物研究所此前的動物模型資源積累和沉淀就派上了大用場。
“秦川的猴子發(fā)燒了沒有？”劉江寧說，2003年非典疫情期間，親自主持科研攻關(guān)工作的時任國務(wù)院總理溫家寶，就向工作人員詢問這句話。
醫(yī)科院動研所所長秦川，正是當時非典動物模型科研項目的負責人，她率領(lǐng)團隊研制了國際第一個恒河猴模型，并研制了SARS病毒受體ACE2人源化的轉(zhuǎn)基因小鼠。
劉江寧說，構(gòu)建動物模型，就是通過各種科學技術(shù)手段，使動物患上與人類相似的疾病，可以將其想象為在實驗室中研制出來的病人，來再現(xiàn)疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的整個過程，以對疾病的發(fā)病過程和機制進行系統(tǒng)研究。
“猴子發(fā)燒了，動物模型構(gòu)建成功了，后續(xù)感染機制、傳播途徑、疫苗研發(fā)等一系列科研項目才能正常運轉(zhuǎn)。”
劉江寧將動物模型比作一條高速路，一頭連著實驗室，一頭連著臨床。“所有實驗室內(nèi)研究的藥物、疫苗等走向臨床，完成動物實驗都是必經(jīng)之路”。
正是因為非典以來歷次傳染病動物模型攻關(guān)中的積累，醫(yī)科院動物模型科研團隊在秦川的帶領(lǐng)下，陸續(xù)完成了一下各項工作：
1月10日，完成了受體人源化小鼠、病原敏感SPF恒河猴、動物模型特異的病原檢測試劑、生物安全條件下的表型高通量實時分析技術(shù)等一系列技術(shù)準備，通過與中國疾控中心病毒病所及院內(nèi)相關(guān)所院合作。
1月29日，建立小鼠模型。
2月14日，建立恒河猴模型。
2月18日，率先通過科技部組織的專家鑒定，突破了疫苗和藥物從實驗室走向臨床應用的技術(shù)瓶頸。
劉江寧說，此次應急科研攻關(guān)能夠快速啟動，得益于國家傳染病防治重大專項、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程、中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費、修繕購置專項等項目長期以來的資助和支持，使醫(yī)科院動研所積累了“家底”，創(chuàng)建了現(xiàn)代化的突發(fā)傳染病動物模型應急研制體系，保存有這種特殊小鼠模型的種子，“否則可能會貽誤戰(zhàn)機”。
SARS期間，醫(yī)科院動研所成功研制了SARS冠狀病毒人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型。SARS疫情結(jié)束后，該所在繁衍保存少量SARS冠狀病毒人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠“種子”的同時，將更多的受精卵、胚胎等資源交由社會化液氮冷凍保存。
劉江寧介紹，在相關(guān)科研中，使用量最大的是人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型。疫情發(fā)生后，科研團隊一方面提取復蘇液氮冷凍保存的受精卵和胚胎，并進行社會化繁育；一方面利用現(xiàn)有少量活體人源化轉(zhuǎn)基因小鼠“種子”展開應急科研攻關(guān)。
“千萬別被猴子抓傷了”
“生物安全實驗室也是疫情防控的戰(zhàn)場，而且可能是最危險的戰(zhàn)場。”劉江寧說，構(gòu)建動物模型的所有操作都要在生物安全三級實驗室內(nèi)完成，科研人員要在實驗室內(nèi)對感染后的動物進行各種處理，感染、拍胸片、采樣、解剖，都會頻繁接觸高濃度的病毒，“生病的動物行為焦躁，特別是猴子，它不會老老實實讓你操作，一旦被抓傷、咬傷是很危險的”。
劉江寧介紹，構(gòu)建動物模型是一項探索性的工作，幾乎不允許出錯，一旦選錯了動物，動物模型失敗，整個科研攻關(guān)的進程都會被耽誤。因此，這是一項多種技術(shù)集成的工作，需要研發(fā)適合動物的檢測試劑和分析技術(shù)，動物模型研究是一個多專業(yè)聯(lián)合作戰(zhàn)的團隊，包括實驗動物學、獸醫(yī)學、病理學、病毒學、免疫學、影像學、基因工程技術(shù)等各個專業(yè)。
“有遺憾是在所難免的”
“我們也有遺憾，種子的數(shù)量還是太少。”劉江寧說，每天都有許多科學家在尋求這種實驗動物，包括國際最大的小鼠研究機構(gòu)杰克遜研究所都在尋求我們的資源，更多的科研需求無法及時得到滿足，社會化冷凍保存的資源，要過一段時間才能經(jīng)過繁育后大批量供應。
動物模型關(guān)系到國家生物安全、人民生命健康。
劉江寧建議，在醫(yī)學實驗動物資源這種戰(zhàn)略保障領(lǐng)域，我國應建立國家中心，長期穩(wěn)定地支持資源建設(shè)和創(chuàng)新，“資源決定了科研的深度和廣度，決定了疫苗和藥物轉(zhuǎn)化的效率，也決定了應急科研的效率，這樣才能確保有備無患”。
（健康報首席記者 劉志勇）
