在臨床上，長期使用糖皮質激素（glucocorticoid）可發生嚴重不良反應，如：誘發糖尿病和脂肪肝。類固醇（steroid）誘發糖尿病的分子機制仍有爭議。針對此問題，中國醫學科學院基礎醫學研究所常永生教授課題組于2019年6月在 J.Clinical Investigation （IF 13.685）發表題為“ Dexamethasone-induced Kruppel-like factor 9 expression promotes hepatic gluconeogenesis and hyperglycemia ”的論文，闡明了地塞米松通過誘導 Kruppel 樣因子9（klf9）的表達從而促進肝臟細胞的糖異生并產生高糖血癥的機制。
在原代肝細胞中，通過 klf9 的過表達，直接結合到 Pgc1a 基因的啟動子而強烈刺激該基因表達，繼而激活糖異生程序。在小鼠肝臟中采用腺病毒載體介導的 klf9 過表達可顯著增加小鼠的血糖水平，促使小鼠的葡萄糖耐受量低減。
相反，klf9 突變后，地塞米松對細胞的葡萄糖輸出效應消失。全身性 klf9 突變的小鼠和肝專一性 klf9 缺失的小鼠均呈現出饑餓性低血糖癥狀；在糖尿病小鼠模型（ob/ob和db/db）中減少肝 klf9，可明顯降低血糖水平。在小鼠模型中，肝 klf9 缺陷可減輕由長期使用地塞米松所誘發的高血糖癥狀。
以上結果表明，Kruppel樣因子9（klf9）對肝細胞葡萄糖代謝具有調節作用，可作為糖皮質激素誘發糖尿病機制的重要鑒定指標。
本文研究始于2010年，集成了本實驗室10位研究生的相關工作，期間醫科院藥物所、協和醫院和北大醫學部等單位的專家參與協作。
（基礎醫學研究所）
