2023年5月30日，中國醫學科學院基礎醫學研究所杜文靜團隊在PNAS（美國國家科學院院刊）發表了“Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T-cell lymphomagenesis” （蘋果酸酶2（ME2）維持的細胞氧化還原平衡對MYC驅動的T細胞淋巴瘤發生至關重要）的研究論文。研究報道了ME2在MYC驅動的T細胞淋巴瘤發生發展中的重要功能和作用機制。
T細胞淋巴瘤（TCL）是一組罕見的、高異質性的腫瘤。盡管原癌基因MYC在驅動T細胞淋巴瘤發生方面有重要作用，然而，目前仍不清楚MYC是如何發揮作用促進T細胞淋巴瘤發生的。蘋果酸酶是依賴NADP+（NAD+）的酶，它通過將蘋果酸氧化成丙酮酸和NADPH（NADH），連接了谷氨酰胺代謝和葡萄糖代謝。在該研究工作中，本研究團隊首先發現蘋果酸酶2（ME2）在多數T細胞淋巴瘤（TCL）細胞系以及組織中呈現特異性高表達的現象。通過在CD4啟動子的控制下在T細胞中過量表達MYC建立了T細胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），發現大約90%的小鼠發生TCL，同時也呈現ME2上調表達的現象。有趣的是，在該轉基因小鼠中敲除ME2幾乎完全抑制了小鼠TCL的發生，說明ME2在MYC驅使的TCL中具有重要作用。為了弄清楚ME2在MYC驅動的TCL中的作用，研究人員分別進行了體內及體外的分子機制研究。發現MYC可以上調ME2的表達，通過ME2介導的谷氨酰胺代謝維持細胞內的氧化還原平衡，從而促進T細胞淋巴瘤產生；反過來，ME2通過調節谷氨酰胺代謝刺激mTORC1活性，從而促進MYC蛋白的翻譯；揭示了在谷氨酰胺代謝和TCL的氧化還原維持中ME2和MYC之間存在一種正反饋調節環路。最后研究人員發現利用雷帕霉素（mTORC1抑制劑）處理小鼠可以有效阻斷小鼠TCL的發展。
綜上所述，本研究建立了一個T細胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），為MYC在T細胞淋巴瘤發生中的關鍵地位提供了額外的證據，闡明了ME2在MYC驅動的TCL中的作用機制，并揭示了MYC-ME2之間的正反饋調控環路可能是TCL治療的有效靶點。通過靶向mTORC1打破這一反饋環路，可以有效地緩解TCL的進展。這些發現揭示了ME2在MYC驅動的TCL中的重要地位，可能為臨床上TCL的治療提供新的策略。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態海河實驗室創新基金(HH22KYZX0011)等項目的資助，在中國醫學科學院、基礎醫學研究所以及醫學分子生物學國家重點實驗室的大力支持下完成。基礎醫學研究所杜文靜教授為論文通訊作者，李薇和寇俊婕為論文的第一作者。
論文鏈接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217869120
