2023年9月18日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張衛(wèi)奇團(tuán)隊在 Carbohydrate Polymers《碳水化合物聚合物》期刊上發(fā)表了題為“Hyaluronan nanogel co-loaded with chloroquine to enhance intracellular cisplatin delivery through lysosomal permeabilization and lysophagy inhibition” （共載氯喹的透明質(zhì)酸納米凝膠通過溶酶體膜通透化和抑制溶酶體自噬促進(jìn)順鉑的胞內(nèi)遞送）的研究性論文。該研究將化療藥物順鉑(Cisplatin, Cis)與氯喹（Chloroquine, CQ）共載于透明質(zhì)酸(Hyaluronan, HA)納米凝膠上，極大地提高了Cis的胞內(nèi)遞送效率，可高效實現(xiàn)三陰性乳腺癌的靶向遞送與治療。
天然多糖HA，具有生物相容性好與可降解的特點，同時兼具腫瘤CD44的靶向能力，已廣泛應(yīng)用于藥物遞送載體的研發(fā)。在針對腫瘤的藥物遞送過程中，藥物會與其載體一起經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞等途徑進(jìn)入溶酶體，這一過程不可避免地限制了藥物分子與其胞內(nèi)靶標(biāo)的結(jié)合。因此，促進(jìn)藥物分子從溶酶體的逃逸，即可提高其胞內(nèi)遞送效率，將有助于提高遞送藥物最終的抗腫瘤效應(yīng)。Cis作為一線化療藥物，其主要通過與細(xì)胞核內(nèi)DNA的結(jié)合形成Cis-DNA綴合物從而殺死腫瘤細(xì)胞，因此Cis在溶酶體中的“囚禁”并不利于其發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。而CQ作為經(jīng)典的抗瘧疾藥和自噬抑制劑，能夠提高胞內(nèi)溶酶體的pH值并增加溶酶體膜的通透性。CQ與Cis的共遞送，有望促進(jìn)Cis的溶酶體逃逸，提高其胞內(nèi)遞送效率與抗腫瘤效應(yīng)，但雙藥的使用無疑會帶來疊加的毒副作用。
該研究利用透明質(zhì)酸(HA)、順鉑（Cis）與氯喹(CQ)之間的分子自組裝，成功制備了HA/Cis/CQ納米凝膠（圖1）。在完成該納米凝膠的理化表征后，系統(tǒng)評價了HA/Cis/CQ在三陰性乳腺癌小鼠模型中的抗腫瘤效應(yīng)。研究表明HA/Cis/CQ納米凝膠可以實現(xiàn)藥物緩釋的同時，通過HA與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的CD44之間的特異結(jié)合，可實現(xiàn)乳腺癌的靶向遞送。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，納米凝膠中的CQ不僅可以促進(jìn)溶酶體膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization, LMP），同時可以抑制溶酶體自噬（Lysophagy）。該過程綜合提高了Cis的溶酶體逃逸，有利于形成更多的Cis-DNA綴合物，進(jìn)而促進(jìn)Cis遞送的抗腫瘤效應(yīng)（圖2）。該HA/Cis/CQ納米凝膠與游離藥物組合(Cis+CQ)相比，保留了其高效的抗腫瘤效應(yīng)的同時，可以顯著降低相關(guān)的腎臟毒性。本研究中提出的CQ共載納米凝膠，為促進(jìn)多糖藥物載體的胞內(nèi)遞送效率提供了新的策略。
圖1. HA/Cis/CQ納米凝膠的制備與表征。（A）1H NMR分析。（B）HA/Cis/CQ的DLS測試。（C）HA/Cis/CQ的TEM表征。
圖2.HA/Cis/CQ促進(jìn)Cis胞內(nèi)遞送和抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制示意圖。
本研究工作得到了北京市科技新星計劃（Z201100006820110，Z211100002121016）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（CIFMS 2021-I2M-1-006,2022-I2M-JB-003）和國家重點實驗室自主課題（2060204）的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張衛(wèi)奇副研究員為論文通訊作者，博士研究生高夢涵為該論文第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723008809
