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基礎醫學研究所黃波團隊日前發現，氯喹可以逆轉M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細胞。相關研究結果以題為“Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype”的研究論文于2月28日在線發表于《自然﹒通訊》(Nature Communications)雜志。

巨噬細胞在腫瘤微環境中大量浸潤，其經腫瘤教育，快速轉變為所謂M2型腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM），其不但不殺傷腫瘤細胞，反而促進腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸以及侵襲轉移，成為腫瘤微環境中促進腫瘤發展的重要因素。與M2型相反，巨噬細胞經IFN-γ等Th1因子作用，極化為M1型巨噬細胞，其能夠直接殺傷腫瘤細胞，并通過促進腫瘤特異性T細胞活化，產生抗腫瘤效應。因此，靶向M2型TAMs成為一種潛在腫瘤免疫治療策略。目前，這種靶向M2型巨噬細胞方法主要基于對TAM進行清除，然而更理想的策略不是殺滅，而是將M2型TAM再教育成為抗腫瘤的M1型巨噬細胞，達到“不戰而屈人之兵”的效果。

巨噬細胞的基本功能體現在其對微小物體的吞噬，這一過程是通過溶酶體來完成。溶酶體典型特征在于其囊腔酸性pH值（pH在4.5-5.0左右），并依賴該低pH值，溶酶體內各種酶對其內容物進行降解。溶酶體功能不僅僅是降解廢物，而且參與Ca²⁺信號調節以及能量代謝。因此，溶酶體 pH值變化有可能改變溶酶體的功能，進而導致巨噬細胞表型變化。氯喹(chloroquine)是臨床廣泛使用的抗瘧疾藥物，其通過升高溶酶體pH值而發揮作用。黃波團隊發現氯喹能夠誘導小鼠和人M2型巨噬細胞表達M1型巨噬細胞標志以及炎性細胞因子。其機制在于氯喹升高M2型巨噬細胞溶酶體pH值，導致溶酶體囊腔內Ca²⁺通過鈣離子通道Mcoln1釋放于細胞漿，激活p38和NF-κB信號，從而誘導M1型巨噬細胞表型。另外，細胞漿的Ca²⁺還活化轉錄因子EB(TFEB)，調控M2型巨噬細胞的氧化磷酸化方式轉化為糖酵解的M1型代謝方式。同時，研究團隊在小鼠黑色素瘤和肝癌腹水模型中也證實：氯喹以巨噬細胞依賴的方式誘導T細胞發揮抗腫瘤免疫殺傷腫瘤細胞，同時還減少腫瘤微環境中髓系來源的抑制性細胞(MDSCs)和調節性T細胞(Treg)的浸潤。該項研究，揭示了老藥氯喹發揮抗腫瘤作用的免疫學機理和途徑，為開發巨噬細胞作為腫瘤免疫治療靶點提供新的策略。

基礎醫學研究所博士生陳德高和博士后解靜、Roland Fiskesund為本文并列第一作者，黃波教授為通訊作者。該研究獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-007）和國家自然科學基金委的資助。

 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03225-9

（基礎醫學研究所）