2024年2月5日，中國醫學科學院基礎醫學研究所王辰、王婧團隊和杜文靜團隊合作在Circulation《循環》發表了“Inactivation of malic enzyme 1 in endothelial cells alleviates pulmonary hypertension”（抑制內皮細胞中蘋果酸酶1活性可減輕肺動脈高壓）的論文。研究報道了蘋果酸酶1（Malicenzyme 1, ME1）在肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension, PH）發生發展中的作用，確定了ME1影響內皮細胞腺苷代謝導致PH的新機制,并明確了ME1抑制劑在PH干預中的潛在價值。
PH是指多種因素共同作用導致肺血管結構和/或功能改變，引起肺動脈壓力顯著增高的肺血管疾病。我國PH患者人數不容小覷，探索PH治療新策略、新靶點刻不容緩。盡管越來越多的證據表明，能量代謝失調在肺動脈高壓的發病機制中發揮重要作用，但其潛在的細胞和分子機制尚未完全闡明。
該研究關注了ME1，它是連接糖酵解和三羧酸循環的關鍵酶。研究發現，在PH患者和小鼠的肺組織中，ME1蛋白水平和酶活性升高，主要是在血管內皮細胞中。內皮特異性ME1缺失減輕了PH小鼠肺血管重塑和肺動脈高壓。ME1抑制促進了內皮細胞中腺苷的產生并激活了腺苷信號轉導，從而導致一氧化氮生成的增加和促炎分子表達的減少。抑制ME1通過調節線粒體蘋果酸-天冬氨酸-還原型輔酶Ⅰ(Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)穿梭，從而平衡氧化磷酸化和糖酵解，以三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）依賴性方式激活腺苷的產生。通過促進體內腺苷的產生，利用小分子抑制劑抑制ME1可減輕PH的進展。綜上，ME1在肺血管內皮細胞中的上調通過負向調節腺苷的產生，進而導致內皮功能失調，在PH的發展過程中起到了重要作用。研究提示在PH治療上，抑制ME1可作為上調保護性腺苷信號的新型藥理學靶點。抑制ME1改善肺動脈高壓的相關國內專利已授權。
研究模式圖
該研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-049）等項目的資助?；A醫學研究所王婧教授、杜文靜教授和邢巖江副研究員為論文共同通訊作者，王辰組博士生羅婭、齊先梅和杜文靜組博士生張振西為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067579
