2023年9月28日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）馬小彤團隊在Haematologica《血液學》在線發表了題為“Twist family BHLH transcription factor 1 is required for the maintenance of leukemia stem cell in MLL-AF9+ acute myeloid leukemia”（TWIST1是維持MLL-AF9+ 急性髓系白血病干細胞的重要因子）的文章。該研究首次揭示轉錄因子TWIST1在MLL-AF9+ 急性髓系白血病（MLL-AF9 AML）的白血病干細胞（LSC）中高表達及其表達調控機制，證實TWIST1是調節LSC功能的重要因子，發現TWIST1是一個新的HOXA9輔助因子，為闡明MLL-AF9 AML發病機制提供新線索。
混合譜系重排急性髓系白血病（MLL-r AML）中最常見的亞型是MLL-AF9 AML，具有高侵襲性、緩解率低、易復發、生存期短等特點，目前尚無有效治療手段。MLL-AF9融合蛋白可通過表觀遺傳學及轉錄調控誘導造血干祖細胞干性相關基因的異常表達，使之轉化成為LSC。LSC是一小群具有自我更新能力的細胞群體，是導致白血病發生、復發和耐藥的主要原因。MLL-AF9最重要的靶基因是HOXA9及輔助因子MEIS1和PBX3，它們在MLL-AF9 AML發生發展中起重要作用，但三者單獨存在均不能誘發AML。目前為止，MLL-AF9 AML的發生進展機制及LSC的調控機制尚未完全闡明。
該研究證實TWIST1在MLL-AF9 LSC中具有極高的表達水平，且它的高表達是由KDM4C基因通過降低組蛋白H3賴氨酸9三甲基化修飾（H3K9me3）水平所調控。TWIST1是LSC維持存活、靜息態和自我更新能力所必需的，促進MLL-AF9融合蛋白介導的AML的發生和進展。隨后，該研究通過質譜分析、免疫共沉淀以及GST pull-down實驗首次報道TWIST1和HOXA9存在直接相互作用，并共同誘導急性髓系白血病發生。最后，該研究利用轉錄組測序證實TWIST1通過直接轉錄激活WNT5a/RAC1通路來調控LSC功能。該研究有助于深入理解MLL-AF9 AML發病機制，為發現新的臨床治療靶點提供重要理論依據。
該研究獲中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-019）和國家自然科學基金（面上項目82270122、面上項目82070113、重點項目81730006）的支持。血液病醫院馬小彤研究員為通訊作者，血液病醫院王楠助理研究員、博士生尹靜和博士生尤娜為共同第一作者。
論文鏈接：https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.282748
