免疫應答的表觀調控機制是近年來免疫學研究的前沿熱點。RNA的N6-甲基腺苷（N6-methyl-adenosine，m6A）修飾在真核生物中廣泛存在，通過影響RNA 剪切、穩定性及翻譯等調控RNA代謝，從而影響基因表達。研究表明，m6A修飾在干細胞的維持及分化、生物鐘節律調節、腫瘤發生發展等過程中具有重要作用，但RNA m6A修飾在免疫調控中的作用尚不十分清楚。樹突狀細胞（DC）是一種重要的天然免疫細胞，負責抗原的加工提呈與T細胞免疫應答的激活，其功能調控與免疫應答的整體平衡密切相關。探索DC功能活化的表觀調控機制對于深入了解免疫與炎癥機制并尋找DC活化異常引發的炎癥性疾病的潛在治療靶點具有重要意義。
在中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（項目編號：2016-I2M-1-003）基金資助下，基礎所免疫學系暨醫科院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊日前在《Nature Communications》（自然通訊）雜志發表論文，報道了RNA甲基化轉移酶Mettl3介導的m6A修飾通過改變mRNA翻譯水平促進樹突狀細胞（DC）的功能活化。
曹雪濤與博士后王華敏、胡翔等通過m6A RNA免疫沉淀聯合高通量測序發現，與未成熟DC相比，成熟DC中大量基因出現新的m6A修飾，且聚類于免疫應答和炎癥反應。DC特異性的Mettl3基因缺失后，DC中mRNA m6A修飾水平顯著下調，其表面成熟標志MHCII類分子I-Ab、共刺激分子CD40、CD80和CD86水平顯著下調，分泌細胞因子IL-12以及活化T細胞能力均顯著下降。轉錄本測序及核糖體譜測序表明，Mettl3基因缺失導致DC中CD80、CD40和Tirap轉錄本m6A修飾顯著下降，CD80、CD40和Tirap mRNA結合在核糖體的水平及翻譯效率下降，蛋白表達水平降低。進一步研究表明，Mettl3介導的m6A修飾通過促進CD80、CD40和Tirap轉錄本翻譯，從而促進DC介導的T細胞應答并增強TLR4信號觸發的炎性細胞因子的表達。
該該研究首次揭示了m6A修飾通過改變mRNA翻譯水平調節DC的功能活化，對于深入理解RNA表觀修飾調控免疫基因表達的機制，進一步闡明m6A修飾在免疫應答及炎癥反應中的功能具有重要意義。
文|基礎醫學研究所
編輯|王京 審校|齊翼
