2022年9月7日，中國醫學科學院腫瘤醫院周光飚研究團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy《信號傳導和靶向療法》雜志發表題為“Tobacco carcinogen induces tryptophan metabolism and immune suppression via induction of indoleamine 2,3-dioxygenase 1”（煙草致癌物通過誘導吲哚胺2,3-雙加氧酶1引起色氨酸代謝和免疫抑制）的研究論文，發現吸煙會通過上調吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1），促進色氨酸（Trp）代謝為犬尿氨酸（Kyn），導致肺抑制性免疫微環境的產生，從而促進肺癌發生發展。
世界衛生組織的統計數據顯示，全球每年有800萬人由于吸煙相關疾病而過早死亡。在每年180萬死于肺癌的病人中，約85%是由吸煙所引起。煙草及吸煙煙霧中含有9000種化合物，包括70種致癌物。但是，目前尚不清楚哪些分子在吸煙引起肺癌過程中發揮關鍵作用，迄今也沒有針對吸煙致癌關鍵分子的靶向治療藥物。
IDO1是一種含有血紅素的胞漿酶，是催化色氨酸降解產生犬尿氨酸的限速酶，其表達水平受多種內源因素的調控。周光飚教授團隊首次發現，吸煙可在細胞及動物模型中上調IDO1的表達并促進色氨酸代謝。通過篩查多種致癌物的作用，他們發現煙草特有的尼古丁衍生亞硝胺酮（NNK）是誘導IDO1表達增高的化合物。NNK通過尼古丁受體α7nAChR來活化轉錄因子c-Jun，后者進而激活IDO1的轉錄，使其mRNA和蛋白質表達水平增高。吸煙及NNK一方面抑制CD8+ T細胞的增殖，促使其發生凋亡，抑制其細胞毒性作用，另一方面促進幼稚的 CD4+ T細胞分化為免疫抑制性Treg細胞。IDO1抑制劑和α7nAChR抑制劑則能逆轉NNK的免疫抑制作用。在臨床上，吸煙肺癌患者的色氨酸/犬尿氨酸比例顯著下調，其比例越低患者預后越差。在接受免疫治療藥物抗PD-1抗體治療的肺癌病人，IDO1表達越高病人反應越差。這些結果說明，吸煙能夠通過上調肺組織中IDO1的表達水平來促進癌細胞逃逸免疫殺傷作用，而以IDO1為靶標的抗癌藥物在吸煙患者的治療潛力可能更大。
吸煙引起色氨酸代謝異常與免疫逃逸的機理
該工作得到了中國醫學科學院人才引進培養項目（2021-RC310-003，2020-RC310-002）、醫學與健康科技創新工程（2021-1-I2M-012），國家科技重大專項（2020YFA0803300），國家自然科學基金重點項目（81830093）等項目的支持。中國醫學科學院腫瘤醫院周光飚教授為通訊作者，梁璠、王桂珍和王燕為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01127-3
