1月24日，Nature雜志在線發表了曹雪濤院士團隊題為“Tet2 promotes pathogen infec- tion-induced myelopoiesis through mRNA oxidation”的研究論文。在這項研究中，研究人員從表觀轉錄組的角度研究了RNA修飾在天然免疫與炎癥中的作用。首次發現哺乳動物細胞內DNA羥甲基化酶TET2可將RNA上的5-甲基胞嘧啶（5mC）催化形成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。病原體感染時，TET2可通過腺苷脫氨酶Adar1分子的結合抑制JAK–STAT信號通路負調控因子Socs3的mRNA合成，從而促進髓系細胞的生成使免疫細胞增殖。研究人員利用紫外交聯免疫共沉淀結合高通量測序（CLIP-seq）和單個核苷酸分辨率的全轉錄組RNA甲基化測序等RNA相關組學技術，發現TET2可通過其酶活作用于Scoc3 mRNA的3’-UTR區域，降低Scoc3 mRNA的5mC水平并促進Adar1分子的結合，從而抑制Socs3在轉錄水平和蛋白水平的表達，促進機體針對病原微生物的入侵及時作出免疫反應。
DNA去甲基化酶——DNA dioxidase（雙加氧酶）TET家族蛋白自2009年發現以來，一直是表觀遺傳學領域最熱門的明星蛋白之一，主要包括TET1/2/3，TET2蛋白一般認為主要參與血液病相關疾病的發生。曹雪濤院士課題組近年來結合表觀遺傳與免疫方面做了大量重要的研究成果。其中包括圍繞TET2蛋白與免疫調控相關的而工作，發表在2015年的Nature雜志上。該研究發現了TET2在炎癥免疫活化中可被顯著誘導，并在炎癥晚期反饋性地顯著抑制炎癥因子白細胞介素6的分泌，證明TET2在抑制炎癥持續發展中的重要作用是通過招募HDAC調控白細胞介素6基因啟動子實現的。TET2的主要功能是抑制免疫反應，然而人體內的天然免疫與炎癥反應需要開關的“雙保險”，既要“來得巧”，適度促進免疫炎癥的早期發生以抵御感染；又要“退得準”，避免過度炎癥對自身的損傷。但TET2是否就只是具有單一的抑制免疫功能尚不清楚。本研究在此基礎上，深入揭示了TET2蛋白在開啟天然免疫反應方面的重要功能，完善了TET2在調控免疫方面的作用。該發現不僅從免疫學角度為機體抵抗病原體感染的天然免疫機制提出了新觀點，也在表觀機制層面揭示了TET2參與基因表達轉錄后調控的新模式，為有效防治感染性疾病和控制炎癥性疾病提供了新思路和潛在藥物研發靶標。
該研究得到了國家自然科學基金委基礎科學中心、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等項目支持。
（基礎醫學研究所）
