2023年11月3日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊聯合北京大學人民醫院的張曉輝教授團隊及鄭州大學第一附屬醫院的張毅教授團隊在Nature Immunology《自然免疫學》雜志發表了題為“Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1”（腫瘤細胞來源的犬尿氨酸[Kynurenine，Kyn]通過AhR-RUNX1途徑誘導巨核紅系祖細胞[megakaryocyte–erythroid progenitor cell，MEP]分化偏向巨核細胞）的研究論文。研究報道腫瘤病人體內，芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）能夠調控MEP分化朝向巨核細胞，從而使腫瘤患者血小板生成增多，而紅細胞產生減少。
貧血和血小板增多是中晚期惡性腫瘤患者常見癥狀，嚴重影響病人的治療和生存質量，甚至直接導致病人死亡。但多年來這一臨床現象背后的機制一直未解。血小板和紅細胞是從共同的祖細胞MEP分化而來的。而AhR在多種造血干細胞和祖細胞中發揮重要作用。
本研究團隊在構建的荷瘤小鼠模型中發現其MEP分化異常，且AhR呈現激活狀態。分離MEP進行克隆形成（Colony-Forming Units，CFU）實驗，發現MEP更多朝巨核細胞分化。敲除AhR的荷瘤小鼠的紅細胞和血小板發育分化無異常。本團隊之前的研究表明，腫瘤細胞均上調表達吲哚2,3雙加氧酶1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase，IDO1），該酶催化色氨酸轉變為AHR配體Kyn。而在本研究中進一步發現MEP的分化失衡與腫瘤細胞釋放到血液中的Kyn相關。MEP的分化受到一系列轉錄因子的調控。本研究團隊發現AhR能結合巨核細胞分化的轉錄因子RUNX1的啟動子并上調RUNX1的表達。另外Kyn的轉運子SLC7A8在荷瘤鼠MEP中上調表達，且受到了AhR的正反饋調節。除此以外，本團隊在人源化小鼠及白血病病人骨髓和沒有腫瘤侵襲的淋巴瘤病人的骨髓中，對Kyn-AhR-RUNX1調控人MEP巨核系分化進行了驗證。
AhR作為腫瘤免疫中的一個關鍵分子，針對AhR的多個抑制劑正在進行臨床試驗。本研究工作闡明了AhR在腫瘤相關貧血和血小板增多的關鍵作用，具有重要理論意義和臨床價值。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-021）等項目的資助。基礎醫學研究所黃波教授和北京大學人民醫院的張曉輝教授及鄭州大學第一附屬醫院的張毅教授為論文共同通訊作者，基礎醫學研究所周力博士后為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01662-3
基礎醫學研究所
