2023年11月23日，中國醫學科學院藥物研究所花芳團隊在國際期刊Nature Communications（自然通訊）刊登發表了題為“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”（結腸癌中巨噬細胞高表達ID1維持腫瘤細胞干性特征并妨礙CD8+ T細胞向腫瘤組織募集）的研究論文。
伴隨飲食及生活方式的改變，我國結腸癌（CRC）發病率及致死率逐年升高。過去的30年間，我國結腸癌患病人數增長了700%，并超過美國成為全球結直腸癌患病人數最多的國家。目前結直腸癌仍主要以手術切除為主，化、放療等傳統療法為輔，此外，不足15%的患者對新興免疫療法有反應。而腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的存在是導致患者出現化療耐藥、免疫檢查點抑制劑（ICB）療法響應差的重要原因。但何種機制維持了TAM的促腫瘤表型尚未完全闡明。研究發現與正常組織巨噬細胞相比，腫瘤相關巨噬細胞呈現出差異化轉錄景觀，提示尋找控制TAM促腫瘤表型的關鍵轉錄因子將為CRC治療提供新思路和新靶點。
研究人員通過多角度篩選策略，發現DNA結合抑制因子1（ID1）不僅是維持腫瘤干性的關鍵蛋白，也在TAM中高表達并預示結直腸癌患者不良預后。ID1與STAT1相互作用抑制其靶基因CCL4和SerpinB2的轉錄及外泌，妨礙CD8+T細胞向腫瘤部位的募集并增強腫瘤干性特征，從而導致腫瘤對化療或免疫治療的耐受和抵抗。通過與臨床團隊密切協作，上述結論在結直腸癌患者臨床樣本中得到了進一步確認。除了結直腸癌，研究人員也在肝癌和胰腺癌中證實了上述作用和機制的普適性。研究人員進一步探尋了靶向抑制ID1表達的抗腫瘤作用。利用ID1去泛素化酶USP1的特異性抑制劑ML323促進ID1降解，一方面抑制腫瘤細胞干性特征，另一方面還可幫助腫瘤“由冷轉熱”，增強化療藥物（5-FU）及免疫檢查點抑制劑（CTLA4單抗）的腫瘤殺傷作用。本研究揭示了ID1在誘導和維持巨噬細胞促腫瘤表型中的生物學和臨床意義，強調了靶向ID1可使結腸癌治療實現“一石多鳥”的抗腫瘤效果，這為結直腸癌治療提供了全新的思路和靶點。
圖. TAM中高表達的ID1與STAT1相互作用抑制CCL4及SerpinB2轉錄，通過誘導免疫逃逸、維持腫瘤干性特征促進結腸癌生長及轉移
相關工作得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-021）、國家重點研發計劃（2022YFC2504002, 2022YFC2504003）、國家自然科學基金（81973344，82273947，81903636）、北京市自然科學基金（7232257）以及北京市卓青計劃（BJJWZYJH01201910023028）等項目的資助。藥物研究所藥理室助理研究員尚爽及博士研究生楊辰為本文共同第一作者，花芳研究員及中國醫學科學院腫瘤醫院張海增主任為共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43548-w。
