2023年4月19日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所合成藥物化學(xué)研究室許述團(tuán)隊(duì)在Angewandte Chemie International Edition（《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》）上在線發(fā)表了題為“Asymmetric Total Synthesis of Naphthospironone A”（“Naphthospironone A 的不對(duì)稱全合成”）的研究論文，在世界范圍內(nèi)首次報(bào)道了復(fù)雜籠狀活性天然產(chǎn)物Naphthospironone A的全合成。
Naphthospironone A是2010年由朱華結(jié)和文孟良課題組從錫尾礦堿性土壤中的極端微生物擬諾卡氏屬放線菌的培養(yǎng)液中分離得到的復(fù)雜活性天然產(chǎn)物。藥理活性篩選發(fā)現(xiàn)，Naphthospironone A展現(xiàn)出抗菌和抗腫瘤雙重活性，具有潛在的新藥開發(fā)價(jià)值。Naphthospironone A的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜的剛性籠狀骨架（螺[二環(huán)[3.2.1]辛烷-吡喃]環(huán)系）、高度的氧化態(tài)以及多個(gè)手性中心（其中5個(gè)連續(xù)相連），使其全合成極具挑戰(zhàn)。另外，Naphthospironone A報(bào)道的絕對(duì)立體構(gòu)型是通過比較實(shí)測(cè)的旋光值與密度泛函法計(jì)算的旋光值來確定的，也需要全合成進(jìn)行確證。
研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過巧妙設(shè)計(jì)，以商品試劑胡桃醌和(R)-3-羥基丁酸甲酯為起始原料，通過Stille偶聯(lián)使用會(huì)聚式合成路線導(dǎo)入了天然產(chǎn)物的全部碳原子，再經(jīng)過酸介導(dǎo)的環(huán)氧開環(huán)螺環(huán)化構(gòu)建D環(huán)，利用還原脫溴引發(fā)雙鍵遷移及堿誘導(dǎo)的分子內(nèi)羥醛縮合成功實(shí)現(xiàn)了籠狀核心骨架螺[二環(huán)[3.2.1]辛烷-吡喃]環(huán)系的構(gòu)筑，最終以17步最長(zhǎng)線性步驟序列完成了Naphthospironone A的首次全合成。根據(jù)合成樣品和文獻(xiàn)報(bào)道旋光值的比對(duì)，也確證了此天然產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。該研究工作不僅為后續(xù)藥理活性篩選及成藥性研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而且為該類復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成提供了良好的方法和借鑒。
該研究得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-009和2021-I2M-1-054）和北京市自然科學(xué)基金（2232032）的資助。藥物所碩士生劉嘉暄和助理研究員張世鵬為該論文的共同第一作者，藥物所盧詩超副研究員、弓亞玲副研究員及許述副研究員為共同通訊作者。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202303229
