2023年2月15日，中國醫學科學院基礎醫學研究所免疫學系暨中國醫學科學院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Cell Reports《細胞報道》雜志在線發表了題為“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”（E3泛素連接酶RNF138通過降解SWI/SNF復合體核心組分SMARCC1抑制晚期炎癥因子產生）的研究論文。首次揭示了E3泛素連接酶RNF138作為炎癥反應的早期應答分子，通過K48多聚泛素化修飾并降解SWI/SNF復合體的核心組分SMARCC1來抑制天然免疫應答晚期炎癥因子產生進而有效抑制免疫炎癥反應。該機制也可能參與自身免疫病類風濕關節炎的發病過程。
該團隊通過對小鼠103個含RING結構域的E3泛素連接酶在LPS（lipopolysaccharide）誘導巨噬細胞炎癥反應中的調控作用進行篩選，發現RNF138通過SWI/SNF (switching or sucrose non-fermentable)復合體抑制晚期炎癥因子的產生。RNF138缺失小鼠經大腸桿菌感染或LPS體內注射后會產生更多的晚期炎癥因子，小鼠生存率明顯降低，證實RNF138具有抑制炎癥反應的作用。機制研究表明，在靜息狀態下，RNF138通過介導對SMARCC1上第643位賴氨酸的K48多聚泛素化修飾促進其經蛋白酶體途徑降解，進而抑制SWI/SNF復合體的功能活性來維持機體的免疫穩態；而在多種誘因導致NF-?B (nuclear factor ?B)信號通路激活時，早期應答分子RNF138發生自身泛素化降解，其表達量迅速降低，從而解除了對SWI/SNF復合體的抑制作用，促進晚期炎癥因子的產生，進而調控炎癥反應的強度和時間。類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）患者外周血單核細胞中RNF138表達水平降低，同時SMARCC1的表達水平升高，提示該分子機制也可能參與自身免疫病的發生。
本研究揭示了炎癥反應、染色質重塑和蛋白質泛素化修飾三者之間的關聯和調控作用，拓展了對炎癥反應調控的認識，為炎癥的啟動、發展和消退提供了新的分子機制，為臨床有效防治炎癥性疾病提供了新的認識。
本研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目（81788101）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持?；A醫學研究所姜明紅教授和曹雪濤院士為論文共同通訊作者，基礎所博士后劉瑋為論文第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00108-0
