近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所楊雋研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過(guò)干細(xì)胞篩選模型發(fā)現(xiàn)一種新型小分子化合物，可通過(guò)調(diào)節(jié) BMP2 和 PTGS2 水平干預(yù)肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)程。這項(xiàng)研究成果以 “A novel piperidine identified by stem cell based screening attenuates pulmonary arterial hypertension via regulating BMP2and PTGS2 levels” 為題發(fā)表在《歐洲呼吸雜志》上（ European Respiratory Journal ）。該研究為我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)明，已申請(qǐng)國(guó)際專利。
動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種肺小動(dòng)脈原發(fā)性病變，平均肺動(dòng)脈壓力超過(guò)25mmHg，致死率高，確診后患者的平均生存時(shí)間只有2.8年。目前治療動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的非靶向藥物，如鈣離子拮抗劑，通過(guò)擴(kuò)血管降低肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，副作用強(qiáng)，長(zhǎng)期治療效果不佳。靶向藥物價(jià)格昂貴，大部分患者難以長(zhǎng)期承擔(dān)。楊雋研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的這種選擇性作用于血管內(nèi)皮BMP信號(hào)的新型化合物，可以開發(fā)為一種理想的干預(yù)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓進(jìn)程的治療藥物。
研究人員采用攜帶熒光報(bào)告基因的人胚胎干細(xì)胞系分化得到的內(nèi)皮細(xì)胞篩選出一種新型哌啶化合物BUR1（BMP upregulator 1），其上調(diào)BMPRII下游信號(hào)的效應(yīng)濃度為納摩爾水平。基因芯片分析和蛋白免疫印跡顯示BUR1誘導(dǎo)BMP2和PTGS2表達(dá)。采用 CRISPR/Cas9 技術(shù)獲得攜帶 BMPR2 + / R899X關(guān)鍵致病突變的內(nèi)皮細(xì)胞，和病人來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞同樣存在血管生成能力下降，BUR1能夠有效地恢復(fù)攜突變細(xì)胞缺陷的信號(hào)和功能。
同時(shí)最新的無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)體內(nèi)檢測(cè)報(bào)告顯示，BUR1能夠有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)野百合堿（monocrota-line, MCT）誘導(dǎo)的大鼠模型PAH，恢復(fù)動(dòng)物模型中肺動(dòng)脈內(nèi)皮的BMPRII下游信號(hào)和花生四烯酸信號(hào)通路。在Sugen /缺氧誘導(dǎo)的PAH大鼠模型中，BUR1平衡了花生四烯酸向PTGS2的代謝，驅(qū)動(dòng)抗炎效果。小鼠和斑馬魚毒性試驗(yàn)表明口服用藥的安全性。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示了其穩(wěn)定性和實(shí)用性。
小分子化合物BUR1能夠?yàn)橹委焺?dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和其他相關(guān)疾病提供一種新型的結(jié)構(gòu)類型。這將為使用干細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)疾病靶向治療藥物提供新思路。
該研究獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2016-I2M-4-003)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目和國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助。
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
