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曹雪濤院士研究團隊

Nature子刊發表抗病毒天然免疫表觀調控新機制

來自中國醫學科學院基礎醫學研究所的曹雪濤院士研究團隊和第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室的侯晉教授聯合攻關，證實RNA解旋酶DDX46能使抗病毒轉錄子的mRNA發生去m⁶A甲基化修飾從而形成核滯留，進而參與抑制抗病毒天然免疫。這一重要的免疫表觀調控新機制發表在8月29日的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。

I型干擾素在機體抗病毒天然免疫應答中發揮關鍵性的作用，因此在病毒感染過程中I型干擾素的表達需要受到精確調控，以確保清除入侵的病毒后能避免機體受到病理性損傷。然而在過去幾十年中調控I型干擾素表達的分子機制研究主要集中在天然免疫信號通路中的胞質內蛋白，那么細胞核內蛋白以RNA修飾的方式參與調控I型干擾素表達的機制目前仍然未知并且需要進一步研究發現。

DEAD-box解旋酶（DDX）家族成員對RNA的識別和代謝過程非常重要，它們在調控抗病毒天然免疫中的作用受到科學家的密切關注。以前報道DDX家族成員能充當病毒組份的感受器和抗病毒信號通路中的胞質內調控因子。盡管如此，由于大部分DDX家族成員定位于細胞核并且幾乎調控RNA代謝的各個方面，是否這些細胞核內的解旋酶通過RNA編輯的方式來調控抗病毒天然免疫應答目前仍未知。另外，m⁶A修飾是mRNA上一種重要的轉錄后修飾方式，參與調控mRNA的剪切、出核、翻譯和降解等生理過程。m⁶A修飾在調控天然免疫應答中的作用目前仍未知。

在這篇文章中研究人員證實，在病毒感染小鼠腹腔巨噬細胞后，DDX46能顯著抑制I型干擾素的表達，iCLIP-seq發現DDX46能結合到MAVS，TRAF3和TRAF6的CCGGUU保守基序上。當病毒感染后，DDX46與m⁶A去甲基化酶ALKBH5之間的結合顯著增強，使得與DDX46結合的抗病毒轉錄子發生m⁶A去甲基化修飾而形成核滯留，下調抗病毒轉錄子的蛋白表達從而負向調控I型干擾素的表達。此外，在DDX46^+/-小鼠的體內實驗中也進一步驗證了DDX46能抑制抗病毒天然免疫應答。

在973計劃、國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-003）等項目的資助下，曹雪濤院士與中國醫學科學院基礎醫學研究所鄭青亮博士后以及第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室侯晉教授等進行合作研究，新研究揭示了核內RNA解旋酶DDX46通過ALKBH5去除抗病毒轉錄子m⁶A修飾的新方式參與調控抗病毒免疫應答。該研究也為RNA m⁶A修飾參與調控天然免疫應答和炎癥提供了一種新的見解，為控制感染和炎癥疾病提供了潛在的靶標。

文章鏈接:https://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3830.html

（基礎醫學研究所）