基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫系曹雪濤院士課題組發(fā)現(xiàn)
甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3增強(qiáng)抗病毒天然免疫及新機(jī)制
11月3日《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）在線發(fā)表了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系曹雪濤院士課題組的新論文，報(bào)道了甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3增強(qiáng)抗病毒天然免疫功能的新發(fā)現(xiàn)。
干擾素在抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，干擾素調(diào)節(jié)因子3 (Interferon regulatory factor 3, IRF3) 是調(diào)控I 型干擾素產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如果能夠發(fā)現(xiàn)和鑒定IRF3的調(diào)控因子對于控制宿主抗病毒免疫反應(yīng)和潛在臨床應(yīng)用防治病毒性感染疾病具有重要意義。IRF3轉(zhuǎn)錄信號存在多種調(diào)控方式，以往報(bào)道的主要是磷酸化、泛素化、蘇木化等傳統(tǒng)的翻譯后修飾（Post-tr-anslational modifications, PTMs），但非傳統(tǒng)的PTMs（如甲基化、乙酰化等）未有報(bào)道。蛋白質(zhì)甲基化是一種重要的PTMs，尤其是蛋白質(zhì)賴氨酸甲基化在調(diào)控胞內(nèi)信號和分子功能方面發(fā)揮重要作用。近年來，非組蛋白賴氨酸甲基化備受關(guān)注，尤其一些重要的轉(zhuǎn)錄因子可以被蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶所甲基化，決定其轉(zhuǎn)錄活性。對于IRF3 是否存在甲基化修飾、甲基化對于其轉(zhuǎn)錄活性的影響以及其受何種甲基化酶作用的研究目前仍處于空白。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-12M-1-003）和國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目等支持下，曹雪濤院士與王春梅副研究員首先發(fā)現(xiàn)了IRF3存在甲基化修飾。通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了IRF3的三個(gè)甲基化位點(diǎn)，并鑒定出了一個(gè)病毒特異性誘導(dǎo)的IRF3甲基化位點(diǎn)（Lys366），并證明K366單甲基化在IRF3轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要功能。發(fā)現(xiàn)核受體結(jié)合域蛋白家族成員甲基化轉(zhuǎn)移酶 NSD3可直接結(jié)合IRF3并甲基化IRF3。 NSD3介導(dǎo)的IRF3 K366單甲基化增強(qiáng)了IRF3的轉(zhuǎn)錄活性和干擾素的產(chǎn)生。NSD3缺失的小鼠顯示出較低的抗病毒能力。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：NSD3可顯著增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)的IRF3磷酸化，并且這種效應(yīng)依賴于NSD3介導(dǎo)的K366甲基化；NSD3介導(dǎo)的IRF3的甲基化和NSD3介導(dǎo)的IRF3磷酸化的維持均發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)。由此提出NSD3介導(dǎo)的IRF3分子調(diào)控事件發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)；經(jīng)過篩選，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶PP1cc存在核定位，在核內(nèi)IRF3 可結(jié)合PP1cc，NSD3可阻斷IRF3和PP1cc結(jié)合，抑制PP1cc介導(dǎo)IRF3去磷酸化；在分子事件發(fā)生的時(shí)空上，核內(nèi)的IRF3的磷酸化和IRF3與PP1cc的結(jié)合均發(fā)生在IRF3的甲基化之前。因此，該課題組提出一種新型的IRF3的調(diào)控機(jī)制：NSD3結(jié)合IRF3并誘導(dǎo)IRF3甲基化，打破IRF3的PP1cc的結(jié)合，維持了IRF3的磷酸化狀態(tài)，從而促進(jìn)IRF3轉(zhuǎn)錄活性和抗病毒效應(yīng)。
本研究首次揭示了一種新型的IRF3調(diào)控PTM修飾方式（IRF3甲基化），并發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3介導(dǎo)了IRF3甲基化和抗病毒效應(yīng)。 本研究將進(jìn)一步豐富了IRF3的調(diào)控機(jī)制和天然免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，拓展了非組蛋白賴氨酸甲基化修飾的調(diào)控作用和機(jī)制，為臨床病毒性感染的防治提供新的思路和潛在藥靶。
文章相關(guān)信息：
The methyltransferase NSD3 promotes antiviral innate immunity via direct lysine methylation of IRF3
J Exp Med, Published November 3, 2017
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
