miRNA是眾多非編碼RNA分子中研究較早，也較為深入的一類，其通過與靶標基因3’UTR的配對，調節靶標基因mRNA的穩定性或翻譯，從而參與細胞命運決定、個體發育及疾病發生等眾多生理病理過程。相對于miRNA的靶基因及其作用的下游通路，其自身的生物發生過程及調控環節仍知之較少。目前所知，除經典的Drosha-Dicer通路外，也發現了不依賴于Drosha（如：mirtron、endo-shRNA-derived miRNA）或Dicer（miR-451）的新型miRNA生物發生途徑。也有部分研究表明RNA結合蛋白(RBP)可通過與miRNA初級轉錄本（pri-miRNA）或miRNA前體（pre-miRNA）的莖環區(stem loop)結合，參與其生物發生的調節。這些發現都進一步提示miRNA的生物發生過程存在多樣化的調節模式和調控機制。
余佳課題組近年來一直致力于從非編碼RNA調控的角度解析造血發育的機理，miRNA也是其重點關注的一類分子。在最新研究中，余佳研究組首先發現在造血紅細胞生成過程中存在pri-miRNA與成熟miRNA表達趨勢不一致的現象，其中以miR-124-1最為典型：miRNA-124-1的初級轉錄本（pri-miR-124-1）隨紅系分化逐漸升高的同時，成熟的miR-124-1卻逐漸較少。該發現提示紅細胞中miR-124-1的生物發生過程存在明顯的轉錄后加工調節環節，并且該調控直接導致miR-124-1的基因雖然被激活，但其終產物卻被抑制。課題組成員發現RNA結合蛋白QKI5，通過與pri-miR-124-1上距離miR-124-1 stem-loop上游~300nt的一個功能性RNA元件的識別和結合，增強Drosha/ DGCR8復合物的募集，從而介導了該調控作用。最為重要的是，這是首次發現的miRNA stem-loop之外的遠距離作用元件可以調節pri-miRNA的加工，乃至成熟miRNA的產生。研究組還進一步揭示RNA分子的這種遠距離作用機制與DNA十分相似，也是通過RNA loop使功能性元件在空間上相互接近，并因此命名為：“RNA processing enhancer”。不僅如此，QKI5介導的pri-miR-124-1的轉錄后調控對于紅細胞生成也具有重要的生理意義：QKI5和miR-124-1均具有抑制紅系發育的能力，而pri-miR-124-1的高效加工又依賴于QKI5的協助。這就造成：在正常紅系分化過程中QKI5表達下降，削弱了pri-miR-124-1的加工效率，導致成熟miR-124-1生成受阻，從而確保紅細胞的正常產生。研究結果發表于2017年3月份的《Cell Research》雜志。生化與分子生物學系的王芳副教授、宋偉副研究員和博士生趙紅梅為共同第一作者，余佳研究員為通訊作者。
該工作獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-12M-3-002）、國家重點研發專項、國家自然基金委重大研究計劃和重點項目的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/cr201726
圖1. QKI5對pri-miR-124的遠距離加工調控作用。
A, miR-124的初始轉錄本pri-miR-124、前體pre-miR-124、以及成熟體miR-124在紅細胞分化過程中的表達檢測；
B，免疫熒光試驗驗證QKI5與Drosha/DGCR8復合物共定位于細胞核；
C，RNA互作區域預測及遷移實驗驗證;
D, QKI5對pri-miR-124的遠距離加工調控作用模式圖：通過RNA二級結構的介導，將QKI5募集的Drosha/DGCR8復合物定位于pri-miR-124莖環結構附近，從而實現對pri-miRNA-124的加工促進作用。
（基礎醫學研究所）
