2023年10月09日，中國醫學科學院基礎醫學研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員團隊在EMBO J《歐洲分子生物學會會志》發表了題為“N4BP1 mediates RAM domain-dependent notch signaling turnover during neocortical development”（N4BP1介導新皮質發育過程中RAM結構域依賴的Notch信號調控）的論文。揭示了N4BP1 (NEDD4 binding protein 1) 在哺乳動物大腦發育過程中的作用，發現其能通過降解NICD來控制神經干細胞的增殖/分化抉擇（proliferation/differentiation choices）。
大腦皮層發育的有序性是執行哺乳動物高級生理功能的基礎，其中神經干細胞如何在合適的時間和部位分化產生適當數量和恰當種類的神經細胞是其中的關鍵。Notch信號通路是一種高度保守的通路，它在細胞命運決定中發揮著至關重要的作用，比如在大腦皮層發育過程中它能維持神經干細胞處于合適的數量和狀態。Notch信號活性在很大程度上取決于NICD (Notch intracellular domain)的水平，因此探索NICD的調控對了解Notch信號的調控機制至關重要。目前普遍認為，位于NICD C端的PEST結構域是參與NICD降解調控的關鍵結構域，而N端RAM和ANK被認為是用來調節下游基因的轉錄的結構域。然而，哺乳動物中是否存在除PEST結構域之外的降解機制參與NICD的降解還尚不明確。
本研究證實N4BP1在大腦皮層發育過程中，具有促進神經前體細胞分化、神經元形成的作用；并且揭示了N4BP1以一種全新的方式調控Notch信號通路，即N4BP1依賴RAM結構域降解NICD，而非通過以往認知的PEST結構域；并且本研究首次揭示E3泛素連接酶Trim21參與Notch信號通路調控，這進一步促進對Notch信號調控網絡的認識。此外，該研究首次報道了CoCUN這種泛素結合結構域的功能，位于N4BP1 C端的CoCUN結構域（特別是862/863位氨基酸構成的“Phe-Pro”模序)是其降解NICD中起關鍵的功能結構。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-019，2021-I2M-1-024）、國家自然科學基金（31970772，32370883）和腦計劃(2021ZD0200902)的資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所舒鵬程副研究員和彭小忠研究員為本研究共同通訊作者，博士生馬志華、博士生曾怡、博士生王明為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022113383
