2023年2月3日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所“天然藥物活性物質(zhì)與功能”國家重點實驗室庾石山團隊、于海波團隊、張崇敬團隊與中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所馬超團隊在Acta Pharmaceutica Sinica B《藥學學報》在線發(fā)表了題為“Rhodojaponin VI indirectly targets Cav2.2 channels via N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to alleviate neuropathic pain”（ 木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI通過N-乙基馬來酰亞胺敏感融合蛋白，間接靶向鈣離子通道Cav2.2以緩解神經(jīng)性疼痛）的論文，首次闡明麻沸散主要藥味鬧羊花（羊躑躅）中木藜蘆烷毒素的鎮(zhèn)痛活性機制。
中藥在我國已應用數(shù)千年。發(fā)現(xiàn)中藥單體成分作用靶點和相關作用機制，不僅可以揭示中藥作用的科學原理，而且能夠有效推進中藥現(xiàn)代化進程。鬧羊花為杜鵑花科植物羊躑躅的花。據(jù)記載，漢代經(jīng)典醫(yī)學著作《神農(nóng)本草經(jīng)》將羊躑躅列入有毒中藥，其花果具有緩解疼痛效果。華佗為三國名將關羽刮骨療毒所用的麻醉劑即為麻沸散，麻沸散的主要組方藥味為鬧羊花。藥物所庾石山團隊從羊躑躅的花（鬧羊花）、根和果實中獲取60余個木藜蘆烷型二萜化合物（即木藜蘆烷毒素），經(jīng)過藥效評價證實鬧羊花等發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關鍵藥效物質(zhì)為木藜蘆烷毒素，尤其是發(fā)現(xiàn)Rhodojaponin VI等9個化合物的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相比更強或相當，而且其鎮(zhèn)痛作用不被納洛酮阻斷。表明其鎮(zhèn)痛作用機制可能與阿片類鎮(zhèn)痛藥不同，具有新的機制。因此，揭示其作用靶點和作用機制不僅為治療疼痛提供新的策略，而且為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥提供新的潛在靶標。
本研究團隊發(fā)現(xiàn)木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI（Rho）在神經(jīng)性疼痛模型中表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效果，并可逆地抑制C纖維傳導。考慮到Rho結(jié)構(gòu)修飾的范圍窄并且合成的探針活性喪失，研究團隊利用熱蛋白質(zhì)組分析（TPP）發(fā)現(xiàn)Rho的鎮(zhèn)痛活性靶標蛋白為N-乙基馬來酰亞胺敏感融合蛋白（N-Ethylmaleimide-Sensitive Fusion protein，NSF），并通過分子生物學和生物物理實驗證實NSF為Rho的關鍵靶標。敲低NSF顯著減弱大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型（CCI）的機械痛和熱痛敏反應。該研究發(fā)現(xiàn)NSF可促進N型鈣離子通道Cav2.2的跨膜運輸，增加鈣通道的電流強度，而Rho可逆轉(zhuǎn)NSF對Cav2.2鈣通道的相關作用。因此，木藜蘆烷毒素Rho的鎮(zhèn)痛作用是通過抑制NSF介導的Cav2.2鈣通道跨膜運輸而實現(xiàn)緩解神經(jīng)性疼痛，是一種新型的鎮(zhèn)痛機制和有前景的治療靶標。
該工作得到國家自然科學基金重點項目（21732008）、國家自然科學基金面上項目（81771205）、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2022-I2M-JB-009）、國家博士后創(chuàng)新人才支持計劃（BX20180053）等項目的支持。藥物所庾石山研究員、基礎所馬超教授及藥物所于海波研究員、張崇敬研究員為論文共同通訊作者，藥物所陳科良助理研究員、基礎所王濤助理研究員、藥物所李勇研究員和吳軍博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.021
