8月18日，中國醫學科學院基礎醫學研究所許海燕團隊和北京協和醫院韓冰團隊合作在Nano Today《今日納米》期刊上發表了題為“As4S4 nanoparticles promote effective terminal erythropoiesis in bone marrow mononuclear cells from patients with myelodysplastic syndromes”（As4S4納米顆粒在骨髓異常增生綜合征患者骨髓單個核細胞中促進終末紅系造血）的研究論文，揭示了課題組自主研發的水分散性雄黃納米顆粒促進紅系造血的新效應。
骨髓異常增生綜合征（MDS）是一類異質性克隆性造血干細胞疾病，其特點是外周血細胞顯著減少，極易轉化為急性髓細胞白血病（AML）。難治性貧血是MDS最常見的并發癥之一，嚴重時導致死亡。MDS患者的貧血起源于無效造血，即使骨髓中存在足夠甚至過量的紅系祖細胞，仍然無法產生足夠的紅細胞，因此推動紅系祖細胞的終末分化進程是解決難治性貧血的關鍵所在。
雄黃是一種礦物藥，其活性成分為As4S4，但由于難溶于水和酸性溶液，生物利用度非常低。許海燕團隊近年來應用高分子熔融共擠出加工技術開發了可在模擬胃酸和腸液中快速崩解并形成膠體溶液的親水性納米雄黃（ee-As4S4）（ZL201510324572x），將原始雄黃的生物利用度提高了12倍以上，并發現了ee-As4S4誘導髓系白血病細胞發生多系分化和分化后凋亡的新效應（Int J Nanomed 2019, 2022）。在此基礎上，與韓冰團隊合作，探索了ee-As4S4對MDS的治療效應與分子機制，在共計15例、包含MDS全部亞型的患者來源骨髓樣本中證實，ee-As4S4可促進各亞型MDS患者骨髓中單個核細胞的紅細胞生成（見圖1）。機理研究表明，ee-As4S4通過激活轉錄起始因子2α（eIF2α）的磷酸化而增加珠蛋白的轉錄與表達。eIF2α的磷酸化還導致細胞內應激顆粒形成，使轉錄起始因子4E（eIF4E）被隔離在應激顆粒內而失活，從而抑制紅系終末分化過程中一般蛋白質的合成（見圖2）。與此同時，ee-As4S4通過清除細胞內異常升高的ROS而抑制MDS患者骨髓單個核細胞中的氧化應激，從另一方面緩解了MDS患者的無效造血。
圖1. ee-As4S4誘導MDS患者來源的骨髓單個核細胞發生紅系分化
雄黃本身是結構明確的無機化合物，已廣泛用于多種中藥組方中，此項研究通過改變其晶粒尺寸和晶粒表面親水性，使其展示出促進MDS患者骨髓紅系造血的新效應，有望為MDS患者的難治性貧血提供一種新的治療藥物，也可為地中海貧血等共性發病機制的貧血治療提供參考。
圖2. ee-As4S4通過增加轉錄起始因子eIF2α的磷酸化誘導紅系分化
此項研究得到了國家重點研發計劃（2022YFA1205800）、北京協和醫學院中央高校基本科研業務費（3332022038）、中央高水平醫院臨床科研專項（2022-PUMCH-C-026）、細胞生態海河實驗室創新基金（22HHXBSS00040）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-3-004）等基金的資助。許海燕課題組助理研究員王濤博士為該論文第一作者，許海燕研究員和韓冰教授為該論文共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101965
