2022年12月20日，中國醫學科學院基礎醫學研究所暨中國醫學科學院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Science Signaling《科學信號》在線發表了題為“Degradation of HDAC10 by autophagy promotes IRF3-mediated antiviral innate immune responses”（自噬系統降解HDAC10促進了IRF3介導的抗病毒天然免疫應答反應）的研究論文。首次揭示了去乙酰化酶HDAC10（Histone deacetylase 10）以去乙酰化酶活性非依賴的方式抑制IRF3（Interferon regulatory factor 3）介導的抗病毒天然免疫應答反應，而病毒感染時巨噬細胞能夠通過自噬系統降解HDAC10，從而“負負得正”有效激活抗病毒天然免疫應答。本機制也參與了紅斑狼瘡自身免疫疾病的發病過程。
該團隊研究發現病毒誘導產生的I型干擾素能夠顯著降低巨噬細胞的HDAC10表達，而HDAC10缺失小鼠在病毒感染后能夠顯著增加I型干擾素表達，進而緩解肺部炎性細胞浸潤、避免肺部組織過度損傷并延長小鼠的生存期，從而證實HDAC10具有抑制抗病毒天然免疫反應作用。機制研究表明，細胞在靜息狀態時，其HDAC10與細胞漿中的轉錄因子IRF3結合，抑制了TBK1（TANK-binding kinase 1）對IRF3的磷酸化修飾，進而抑制下游I型干擾素的產生。巨噬細胞感染病毒后，HDAC10通過自噬途徑發生降解而失去抑制功能，IRF3發生磷酸化修飾增加，有效激活抗病毒天然免疫應答。而HDAC10酶活關鍵位點突變也同樣能夠抑制IRF3磷酸化，表明HDAC10的抑制功能不依賴于去乙酰化酶活性。系統性紅斑狼瘡伴有I型干擾素顯著增加的特征，發現該類患者的外周血單核細胞中HDAC10的表達水平相較于健康人也顯著降低，與干擾素產生與炎癥水平增加可能相關。
本研究揭示了抗病毒天然免疫應答反應的新型分子調控機制，揭示了自噬系統對于抗病毒天然免疫系統的調控作用，為病毒感染性疾病以及I型干擾素紊亂相關炎癥性自身免疫疾病的治療提供了潛在靶點。
本研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目（81788101）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎醫學研究所曹雪濤院士、姜明紅教授和廣東省人民醫院朱平教授為論文共同通訊作者，基礎所博士生周文凱為論文第一作者。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abo4356
