2023年10月20日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所何維/張建民團(tuán)隊在Signal Transduction and Target Therapy 《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》期刊上發(fā)表了題為“Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer”（PD-1抗體自分泌型γδ T細(xì)胞在卵巢癌中具有良好的抗腫瘤療效）的研究性論文。該研究將γδ T細(xì)胞過繼免疫治療與PD-1抑制劑相結(jié)合，制備了一種新型基因工程PD-1抗體自分泌型γδ T細(xì)胞，該細(xì)胞在卵巢癌荷瘤小鼠模型中顯示出良好的抗腫瘤療效，為通過基因修飾提高γδ T細(xì)胞腫瘤免疫治療的療效提供了新思路。
γδ T細(xì)胞是一類特殊的固有免疫T細(xì)胞，以主要組織相容性復(fù)合物非限制性的方式直接識別腫瘤相關(guān)抗原，對多種腫瘤產(chǎn)生快速、強(qiáng)大的細(xì)胞毒活性。然而，抑制性腫瘤微環(huán)境是阻礙其過繼回輸療效的原因之一。程序性死亡受體1（PD-1）是經(jīng)典的T細(xì)胞“免疫檢查點(diǎn)”分子，PD-1抗體藥物在臨床上也顯示對多種腫瘤有顯著療效；因此聯(lián)合免疫療法成為解決該問題的方向。
本研究前期對體外分離擴(kuò)增的人外周血γδ T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示，γδ T細(xì)胞在活化后或者與腫瘤細(xì)胞接觸后會上調(diào)PD-1的表達(dá)，提示PD-1表達(dá)參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中γδ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上通過基因工程化改造天然γδ T細(xì)胞，制備PD-1抗體自分泌型γδ T細(xì)胞，使其在體外能持久分泌特異性抗PD-1抗體，使其在自身增殖活化、抗腫瘤細(xì)胞因子分泌和對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性上均有提高。實驗結(jié)果顯示，尾靜脈輸注的PD-1抗體自分泌型γδ T細(xì)胞在免疫缺陷小鼠體內(nèi)的清除時間和臟器分布，與天然γδ T細(xì)胞和基本一致，并且沒有觀察到其因為基因修飾造成的成瘤性風(fēng)險，顯示出良好的耐受性和安全性。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中，PD-1抗體自分泌型γδ T細(xì)胞顯示出良好的抗腫瘤療效，為γδ T細(xì)胞腫瘤免疫治療聯(lián)合持久增效提供了新思路。
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2021-I2M-1-005, 2021-I2M-1-035 和2021-I2M-1-053)、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃(2022YFC3602004)、國家重點(diǎn)實驗室專項基金(2060204)、常州市科技支撐計劃(CE20215008)的資助。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所何維教授、張建民教授為該論文共同通訊作者，王玥博士為該論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01646-7
