2024年2月6日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃粵教授團隊在Nature Communications《自然-通訊》期刊在線發表了題為Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis（異倍體小鼠胚胎干細胞驅動畸胎瘤轉移）的研究論文，揭示異倍體本身就可以驅動腫瘤細胞轉移，不需要額外獲得新的腫瘤相關基因突變。
異倍體（Aneuploidy），指細胞內染色體數目的非整倍性變異，是一種染色體組不平衡的狀態。據統計，臨床上超過90%的實體腫瘤和超過70%的血液系統惡性腫瘤中存在異倍體細胞。而且腫瘤組織中異倍體程度越高，病人預后越差。該研究團隊系統解析了異倍體在腫瘤形成及轉移過程中的驅動作用和共性作用機制。
為系統性探究不同染色體異倍體在腫瘤轉移過程中可能存在的普遍作用，本研究團隊構建了攜帶EGFP-Luciferase雙重標記的野生型和異倍體ESC株系。皮下接種形成畸胎瘤，經動物活體熒光成像觀察發現所有的異倍體組均觀察到遠端多器官轉移信號（圖1），而且還從部分小鼠的外周血中成功分離出異倍體循環畸胎瘤細胞。對匹配的原位畸胎瘤和轉移瘤進行全基因組測序分析發現轉移瘤與原位瘤具有相似的染色體拷貝數變異模式；深度全外顯子測序未識別到轉移過程中獲得了新的腫瘤相關基因的突變。將異倍體ESC株系和由轉移瘤建立的細胞株通過遺傳學策略回復到二倍體狀態，上述轉移的表型就不再出現，這表明異倍體確實是驅動畸胎瘤轉移的重要因素。
圖1. 異倍體促進畸胎瘤多器官遠端轉移
對ESC、原位瘤和轉移瘤進行單細胞轉錄組測序分析，發現異倍體原位瘤中滯留了一定比例的具有干細胞特征的細胞群體，在轉移瘤中這群細胞富集程度更加顯著；擬時序分析發現分化早期階段蛋白酶體相關基因的表達水平在異倍體中被顯著下調，體外分化的擬胚體中證明了異倍體EB早期（分化第2天）蛋白酶體活性不能被有效調動。因此，分化早期階段異倍體細胞由于額外染色體翻譯形成的冗余蛋白不能被及時降解，導致錯誤折疊和未折疊蛋白堆積，進而誘發內質網應激。實驗顯示蛋白酶體激活劑橄欖苦苷和內質網應激抑制劑4-苯基丁酸（4-PBA）都可以有效地抑制異倍體畸胎瘤的轉移。在轉移瘤細胞系中通過CRISPRi技術降低未折疊蛋白反應三條通路關鍵基因的表達水平，也可以有效地抑制瘤細胞轉移。由此闡明了異倍體促進腫瘤轉移的潛在分子機制，為通過靶向異倍體細胞的腫瘤臨床治療新策略提供了重要科學依據。
該研究得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-019）等項目的資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所黃粵教授和北京大學生物醫學前沿創新中心白凡教授為論文共同通訊作者；基礎醫學研究所肖蓉博士后和張美麗副研究員、北京大學博士研究生許德澍和陳章華博士為論文的共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45265-4
